Przez lata punkt odniesienia Eterna100 stał się ogromnym wyzwaniem w biologii obliczeniowej, zestawu 100 złożonych puzzli projektowych RNA. Teraz nowy algorytm o imieniu MontParnasse, rozwinięty Tristan Cazenave, osiągnął to, co wielu uważało za bardzo nieprawdopodobne: rozwiązał cały punkt odniesienia, zwiastując nową erę dla biologii syntetycznej, medycyny i nanotechnologii.
Skomplikowana sztuka projektowania RNA
Kwas rybonukleinowy lub RNA to znacznie więcej niż tylko posłaniec DNA. Te wszechstronne cząsteczki są kluczowymi graczami w niezliczonych procesach biologicznych, od regulacji ekspresji genów po katalizowanie reakcji biochemicznych. Ich funkcja jest misternie powiązana z ich trójwymiarowym kształtem, który jest w dużej mierze określony przez sposób, w jaki liniowa sekwencja czterech zasad nukleotydów-adenin (A), cytozyny (C), guaniny (G) i uracylu (U) z powrotem, tworząc stabilną „strukturę wtórną”.
„Problem z projektowaniem RNA”, znany również jako odwrotny problem składania RNA, zadaje kuszące pytanie: czy możemy opracować sekwencję tych zasad A, C, G, U, które niezawodnie wpadną w * wstępnie określony * kształt docelowy? Zdolność do tego byłoby zmieniającym grę. Wyobraź sobie, że tworząc niestandardowe cząsteczki RNA jako niewielkie maszyny biologiczne do ukierunkowanego dostarczania leków, jako elementy wyrafinowanych bioczujników lub jako elementy budulcowe dla zawiłych nanostruktur.
„Projekt cząsteczek o określonych właściwościach jest ważnym tematem badań związanych ze zdrowiem”, stwierdza Cazenave w swoim artykule, podkreślając głębokie implikacje tego wyzwania.
Jednak to zadanie projektowe jest niezwykle złożone. Z czterema możliwymi zasadami w każdej pozycji w nici RNA o długości $ n $, sama liczba potencjalnych sekwencji (4^n $) rośnie wykładniczo, tworząc rozległą przestrzeń do wyszukiwania, która szybko staje się niemożliwa dla jeszcze umiarkowanie długich cząsteczek. Znalezienie sekwencji jednej na miliard, która składa się * w sam raz * jest monumentalną przeszkodą obliczeniową.
Benchmark Eterna100, zawierający 100 unikalnych struktur wtórnych RNA (często reprezentowanych w notacji „zastawek kropki”), służył jako udowodnienie algorytmów projektowania RNA. Z biegiem lat w tych problemach rzucono wiele wyrafinowanych metod, w tym adaptacyjne losowe spacery, stochastyczne wyszukiwania lokalne i algorytmy genetyczne. Programy takie jak Info-RNA, Modena i Nemo poczyniły znaczące postępy, z NEMO, na przykład rozwiązując 95 ze 100 problemów.
Niedawno chciwość-RNA pojawiła się jako najnowocześniejszy program, stosując zachłanne strategie inicjalizacji i mutacji wraz z wieloma obiektywnymi ocenami w celu sortowania i udoskonalania potencjalnych sekwencji RNA. Nawet potężne podejścia oparte na wyszukiwaniu drzew Monte Carlo (MCTS) i uogólnionej adaptacji polityki wdrażania zagnieżdżonego (GNRPA) miały do tej pory, nie polegały na podbiciu całego punktu odniesienia, zwykle rozwiązując około 95 problemów.
Ramy MontParnasse Tristana Cazenave wprowadzają zestaw algorytmów, którego kulminacją jest Star Performer: ** Mognrpalr ** (wielokierunkowa uogólniona adaptacja polityki zagnieżdżonej z ograniczonym powtórzeniem). Ten algorytm to nie tylko przyrostowa poprawa; stanowi znaczący skok w strategii wyszukiwania.
MontParnasse najpierw udoskonala istniejące pomysły. Obejmuje MOGLLS (wiele obiektywnych, losowych wyszukiwania lokalnych), uproszczoną, ale bardziej skuteczną wersję lokalnego wyszukiwania Greed-RNA oraz PN (progresywne zwężenie), która inteligentnie zarządza wieloma ścieżkami wyszukiwania, zanim skupi się na najbardziej obiecujących. Ale prawdziwy przełom leży w Mognrpalr.
Mognrpalr sprytnie łączy siły GNRPA (która uogólnia adaptację zagnieżdżonych polityki wdrażania z wcześniejszym błędem) i GNRPALR (co uniemożliwia stagnację wyszukiwania poprzez ograniczenie powtórzeń) z wieloobiektywnymi kryteriami oceny wcześniej obserwowanej w chciwości RNA. Pomyśl o tym jak o sztucznej inteligencji, która uczy się grać w grę projektową RNA z niezwykłymi umiejętnościami:
- Poziomy wyszukiwania zagnieżdżonego: Algorytm bada rozwiązania na różnych poziomach abstrakcji. Na każdym poziomie wykonuje liczne wezwania do niższego poziomu, udoskonalając swoją strategię (lub „politykę”) w oparciu o wyniki. To hierarchiczne podejście pozwala na bardziej skoncentrowaną i wydajną eksplorację rozległej przestrzeni sekwencji.
- Polityka adaptacyjna: Dla każdego poziomu wyszukiwania Mognrpalr utrzymuje „politykę”, szereg wag związanych z potencjalnymi ruchami (tj. Wybór określonego nukleotydu w określonej pozycji). Iteracyjnie udostępnia tę politykę, wzmacniając wybory, które prowadzą do lepszych sekwencji RNA (tych bliższych struktury docelowej w oparciu o wiele kryteriów, takich jak odległość pary zasad, defekt zespołu itp.).
- Inteligentne odtwarzanie: Na najniższym poziomie funkcja „odtwarzania” konstruuje sekwencję RNA krok po kroku. To nie jest przypadkowe; Kieruje się wyuczonymi wagami i uprzedzeniami politycznymi (np. Parowanie par GC pod kątem stabilności), przy użyciu próbkowania Boltzmanna (funkcja Softmax) do probabilistycznego wyboru najlepszego następnego ruchu. Prawdopodobieństwo $ p_m $ Wybór ruchu $ m $ jest podawany przez $ p_m = frac {e^{w_m+ beta_m}} { sum_k e^{w_k+ beta_k}} $, gdzie $ w_m $ jest zasadą, a $ beta_m $ $ jest biasem.
- Ograniczone powtórzenia: Kluczową innowacją GnRpalr jest powstrzymanie iteracji na danym poziomie, jeśli ta sama najlepsza sekwencja zostanie znaleziona po raz drugi. Zapobiega to zbytnim determinownym algorytmowi i utknięciu w lokalnej optymie, zachęcając do szerszej eksploracji.
Funkcja „Adapt” jest kluczowa: modyfikuje wagi polityki, aby wzmocnić najlepszą sekwencję znalezioną na obecnym poziomie, zwiększając ciężary ruchów w tej sekwencji i zmniejszając inne proporcjonalnie do ich prawdopodobieństw gry. To uczenie się online pozwala Mognrpalr szybko zerować w obiecujących regionach przestrzeni wyszukiwania.
Arcydzieło Raphaela może nie być jego
Prawdziwa moc Mognrpalr stała się widoczna, gdy stała się przeciwko problemom Eterna100 V1. Cazenave donosi, że dzięki równolegle 200 procesów Mognrpalr ** Wszystkie 100 problemów rozwiązano w mniej niż jeden dzień. ** Jest to przełomowe osiągnięcie.
Artykuł podkreśla wydajność niektórych z najbardziej znanych łamigłówek Eterna:
- Problem 99 („Shooting Star”): Mognrpalr rozwiązał tę układankę w 120 na 200 przebiegów (60% wskaźnik sukcesu). W przeciwieństwie do wyraźnego, chciwości-RNA, silnego wcześniejszego pretendenta, zarządzał tylko 6 udanymi rozwiązaniami (3%). Algorytmy MOGLL i PN z pakietu Montparnasse wykazały pośredni wskaźniki powodzenia odpowiednio 9,5% i 14%.
- Problem 90 („Gladius”): Notorycznie trudna struktura. Po dniu obliczenia Mognrpalr znalazł wiele roztworów, podczas gdy chciwość RNA nie znalazła żadnych, a jego najlepsza próba wciąż znajdowała się 2 pary zasad od celu.
- Problem 100 („Teslagon”): Kolejny trudny przypadek, w którym Mognrpalr znacznie przewyższył chciwość-RNA, odkrywając wiele innych rozwiązań.
Wyniki te pokazują nie tylko przyrostowe zyski, ale także jakościową zmianę zdolności. Zdolność Mognrpalr do poruszania się po złożonych krajobrazach energetycznych składania RNA i konsekwentnie znajdująca optymalne lub prawie optymalne sekwencje dla różnych struktur docelowych jest niezwykła.
Ramy Montparnasse, a zwłaszcza jego algorytm Mognrpalr, stanowi triumf wyrafinowanych technik wyszukiwania stosowanych w podstawowym problemie biologicznym.
